Wstęp. Dlaczego właśnie teraz trwa rewolucja metaboliczna?

Przez większą część XX wieku medycyna traktowała otyłość głównie jako problem silnej woli. Pacjent miał jeść mniej, więcej się ruszać i wykazywać większą samodyscyplinę. Kiedy takie podejście zawodziło – a zawodziło często – sięgano po leki działające na układ nerwowy, tłumiące apetyt za pomocą stymulacji adrenergicznej lub serotoninergicznej.

Dziś wiemy, że otyłość jest przewlekłą chorobą neurohormonalną, a regulacja apetytu odbywa się poprzez niezwykle złożoną sieć sygnałów pomiędzy jelitami, trzustką, wątrobą, tkanką tłuszczową i mózgiem.

Największym przełomem okazało się odkrycie, że hormony jelitowe nie tylko wpływają na gospodarkę glukozową, ale również regulują głód, sytość i wydatkowanie energii.

To właśnie z tej wiedzy narodziła się współczesna era leków metabolicznych.

Rozdział I. Historia leczenia otyłości – droga pełna błędów i rozczarowań

Amfetamina – pierwszy „cudowny lek”

Już w latach 30. XX wieku zauważono, że amfetamina powoduje utratę apetytu.

Efekty były spektakularne:

szybki spadek masy ciała,
poprawa energii,
ograniczenie głodu.

Problem polegał na tym, że jednocześnie pojawiały się:

uzależnienia,
psychozy,
zaburzenia rytmu serca,
nadciśnienie.

Mimo to przez dekady pochodne amfetaminy pozostawały podstawą farmakoterapii otyłości.

Fenfluramina i dexfenfluramina

Lata 80. i 90. przyniosły kolejną falę entuzjazmu.

Fenfluramina zwiększała aktywność serotoniny i skutecznie ograniczała łaknienie.

Po kilku latach okazało się jednak, że może powodować:

uszkodzenia zastawek serca,
nadciśnienie płucne.

Leki wycofano.

Sibutramina

Na początku XXI wieku sibutramina wydawała się idealnym rozwiązaniem.

Działała poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego:

serotoniny,
noradrenaliny.

Pacjenci chudli skuteczniej niż wcześniej.

Niestety badanie SCOUT wykazało zwiększone ryzyko:

zawału serca,
udaru,
zgonu sercowo-naczyniowego.

W 2010 roku lek został wycofany.

Rimonabant

Historia rimonabantu jest szczególnie ciekawa.

Był antagonistą receptora kannabinoidowego CB1.

Teoretycznie blokował biologiczne mechanizmy odpowiedzialne za „wilczy apetyt”.

W praktyce powodował:

depresję,
lęk,
myśli samobójcze.

Po krótkim okresie obecności na rynku został wycofany.

Rozdział II. Odkrycie inkretyn – początek nowej ery

W latach 80. naukowcy zaczęli badać zjawisko zwane efektem inkretynowym.

Zauważono, że glukoza podana doustnie powoduje znacznie większe wydzielanie insuliny niż glukoza podana dożylnie.

Oznaczało to istnienie dodatkowego sygnału hormonalnego pochodzącego z jelit.

Tak odkryto:

GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)
GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide)

Początkowo sądzono, że będą ważne wyłącznie dla diabetologii.

Rzeczywistość okazała się znacznie ciekawsza.

Rozdział III. Pierwsza generacja agonistów GLP-1

Exenatide

Pierwszym przełomem był eksenatyd.

Co ciekawe, jego pierwowzór odkryto w ślinie jaszczurki Gila Monster.

Lek poprawiał:

glikemię,
sytość,
masę ciała.

Po raz pierwszy pacjenci zauważyli, że mogą jeść mniej bez ciągłej walki z głodem.

Liraglutide

Następnie pojawił się liraglutyd.

Był:

skuteczniejszy,
bezpieczniejszy,
wygodniejszy.

Po raz pierwszy zaczęto poważnie rozważać wykorzystanie agonistów GLP-1 do leczenia otyłości.

Redukcja masy ciała:

około 6–8%.

Dziś liraglutyd stopniowo traci znaczenie, ustępując miejsca nowszym cząsteczkom.

Rozdział IV. Semaglutyd – lek, który zmienił wszystko

Semaglutyd jest prawdopodobnie najważniejszym lekiem metabolicznym pierwszej połowy XXI wieku.

Jego twórcy z Novo Nordisk chcieli stworzyć analog GLP-1:

działający tydzień,
silniej wpływający na apetyt,
skuteczniejszy metabolicznie.

Efekt przekroczył oczekiwania.

Dlaczego semaglutyd jest tak skuteczny?

Działa jednocześnie na:

Mózg

Zmniejsza:

głód,
apetyt emocjonalny,
kompulsje żywieniowe.

Żołądek

Spowalnia opróżnianie.

Pacjent szybciej osiąga sytość.

Trzustkę

Zwiększa wydzielanie insuliny.

Wątrobę

Zmniejsza produkcję glukozy.

Układ sercowo-naczyniowy

Poprawia profil ryzyka sercowo-metabolicznego.

Wyniki badań

Program STEP wykazał średnią utratę masy ciała około:

15%

To wynik wcześniej osiągalny głównie po chirurgii bariatrycznej.

Rozdział V. Tirzepatyd – gdy jeden receptor przestał wystarczać

Naukowcy zadali sobie pytanie:

Co jeśli aktywować nie jeden, ale dwa receptory?

Tak powstał tirzepatyd.

Mechanizm działania

Aktywuje:

GLP-1
GIP

Dlatego określa się go mianem dual agonist.

Efekty

W badaniach SURMOUNT obserwowano:

20–22% redukcji masy ciała.

To poziom wcześniej niewyobrażalny dla farmakoterapii.

Dlaczego działa mocniej?

GIP prawdopodobnie:

poprawia wrażliwość insulinową,
zwiększa tolerancję leczenia,
wzmacnia utratę tkanki tłuszczowej.

Rozdział VI. Retatrutyd – początek ery terapii trójreceptorowych

Jeżeli semaglutyd był rewolucją, a tirzepatyd ewolucją, to retatrutyd może być zmianą całej definicji leczenia otyłości.

Potrójny agonista

Retatrutyd aktywuje:

GLP-1
GIP
receptor glukagonowy

Dlaczego glukagon?

Przez lata glukagon był uznawany za hormon podnoszący poziom cukru.

Dziś wiemy, że jego aktywacja może:

zwiększać termogenezę,
nasilać spalanie tłuszczu,
podnosić wydatek energetyczny.

Wyniki

Badania fazy II:

24–26% redukcji masy ciała.

To wyniki zbliżające się do chirurgii bariatrycznej.

To właśnie retatrutyd obecnie najbardziej rozpala wyobraźnię środowiska metabolicznego.

Rozdział VII. Cagrilintyd – nie GLP-1, ale niezwykle ważny

Cagrilintyd jest analogiem amyliny.

Amylina naturalnie współdziała z insuliną.

Wpływa na:

sytość,
tempo opróżniania żołądka,
ilość spożywanego pokarmu.

Dlaczego jest wyjątkowy?

Ponieważ działa zupełnie innym mechanizmem niż GLP-1.

Połączenie:

Semaglutyd + Cagrilintyd

należy obecnie do najbardziej obiecujących strategii terapeutycznych.

Rozdział VIII. Najciekawsze substancje w badaniach klinicznych

MariTide (AMG 133)

Firma Amgen rozwija cząsteczkę łączącą:

agonizm GLP-1
antagonizm GIP

Co ciekawe, jest to filozofia odwrotna niż tirzepatyd.

Pierwsze wyniki sugerują bardzo dużą skuteczność.

VK2735

Rozwijany przez Viking Therapeutics.

Dual agonista:

GLP-1
GIP

Wstępne wyniki są bardzo obiecujące.

Niektórzy inwestorzy określają go mianem potencjalnego konkurenta tirzepatydu.

CT-388

Dual agonista rozwijany przez Roche.

Potencjalny przyszły konkurent liderów rynku.

GSBR-1290

Doustny agonista GLP-1.

Jeżeli okaże się skuteczny, może znacząco zwiększyć dostępność terapii.

Rozdział IX. Najciekawsze projekty przedkliniczne

Agoniści czteroreceptorowi

Trwają prace nad substancjami aktywującymi jednocześnie:

GLP-1
GIP
Glukagon
dodatkowe szlaki metaboliczne

Połączenia GLP-1 z hormonami tarczycy

Celem jest:

zwiększenie spalania tłuszczu,
zachowanie masy mięśniowej.

GLP-1 + FGF21

FGF21 jest hormonem regulującym metabolizm energetyczny.

Połączenie obu mechanizmów może przynieść przełomowe efekty.

GLP-1 + miostatyna

Badacze próbują ograniczyć utratę mięśni podczas redukcji masy ciała.

To jeden z najważniejszych kierunków rozwoju.

Co najbardziej ekscytuje naukowców?

Obecnie największe emocje budzą cztery obszary.

1. Skuteczność zbliżona do chirurgii bariatrycznej

Jeszcze kilka lat temu wydawało się to niemożliwe.

Dziś retatrutyd osiąga wyniki bliskie operacjom.

2. Ochrona sercowo-naczyniowa

Pacjenci nie tylko chudną.

Zmniejsza się również ryzyko:

zawału,
udaru,
niewydolności serca.

3. Neuroprotekcja

GLP-1 może wpływać na:

chorobę Alzheimera,
Parkinsona,
funkcje poznawcze.

To jeden z najbardziej fascynujących kierunków badań.

4. Leczenie uzależnień

Coraz więcej danych sugeruje, że analogi GLP-1 mogą ograniczać:

kompulsywne jedzenie,
spożycie alkoholu,
zachowania uzależnieniowe.

Jeśli wyniki się potwierdzą, będzie to jedno z największych odkryć tej dekady.

Historia leków metabolicznych przypomina historię lotnictwa. Przez dziesięciolecia budowano coraz szybsze samochody, próbując nimi latać. Dopiero odkrycie inkretyn pozwoliło wznieść się w powietrze. Semaglutyd pokazał, że apetyt można regulować biologicznie. Tirzepatyd udowodnił, że jeden receptor to za mało. Retatrutyd sugeruje, że wkraczamy w epokę projektowania całych sieci metabolicznych.

Najbardziej fascynujące jest jednak coś innego. Po raz pierwszy w historii medycyny nie mówimy wyłącznie o leczeniu choroby. Mówimy o świadomym wpływaniu na biologiczne mechanizmy regulujące energię, głód, starzenie i zdrowie metaboliczne. To właśnie dlatego ta grupa substancji nie jest kolejną kategorią leków. To początek nowego rozdziału medycyny.