Wstęp

W ciągu ostatnich kilku lat niewiele substancji wzbudziło w medycynie tak duże zainteresowanie jak semaglutyd. Początkowo postrzegany jako kolejny lek przeciwcukrzycowy, szybko okazał się czymś znacznie więcej. Dziś semaglutyd znajduje się w centrum rewolucji dotyczącej leczenia otyłości, zaburzeń metabolicznych, insulinooporności oraz wielu chorób związanych ze współczesnym stylem życia.

Jednocześnie rozwój tej grupy leków nie zatrzymał się na semaglutydzie. Na rynku pojawił się tirzepatyd, a w badaniach klinicznych ogromne emocje budzi retatrutyd. Powstają również kolejne analogi GLP-1 oraz substancje działające na wiele receptorów jednocześnie.

Aby zrozumieć, dlaczego semaglutyd stał się punktem odniesienia dla całej współczesnej farmakologii metabolicznej, warto przyjrzeć się jego mechanizmom działania, historii rozwoju oraz różnicom pomiędzy nim a nowszymi generacjami leków.

Czym jest semaglutyd?

Semaglutyd jest długo działającym analogiem hormonu GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1).

GLP-1 jest naturalnym hormonem inkretynowym produkowanym głównie przez komórki L jelita cienkiego po spożyciu pokarmu.

Jego zadaniem jest:

zwiększenie wydzielania insuliny,
zmniejszenie wydzielania glukagonu,
spowolnienie opróżniania żołądka,
regulacja apetytu,
wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Naturalny GLP-1 funkcjonuje we krwi zaledwie kilka minut.

Semaglutyd został zaprojektowany tak, aby utrzymywał aktywność przez około tydzień, co umożliwia podawanie raz na siedem dni.

Historia powstania

Historia semaglutydu rozpoczyna się w duńskiej firmie Novo Nordisk, która od lat rozwijała analogi GLP-1.

Wcześniej opracowano:

eksenatyd,
liraglutyd,
dulaglutyd.

Semaglutyd stanowił kolejny krok ewolucyjny.

Główne cele projektu były proste:

wydłużyć czas działania,
zwiększyć skuteczność redukcji masy ciała,
poprawić kontrolę glikemii,
ograniczyć częstotliwość podawania.

Efekt okazał się przełomowy.

Mechanizm działania semaglutydu

1. Kontrola apetytu

Najbardziej spektakularnym działaniem semaglutydu jest wpływ na ośrodki głodu i sytości.

Lek oddziałuje na:

podwzgórze,
pień mózgu,
układ nagrody.

Pacjent szybciej odczuwa sytość.

Jednocześnie zmniejsza się:

głód emocjonalny,
kompulsywne podjadanie,
obsesyjne myślenie o jedzeniu.

Wielu pacjentów opisuje to jako:

„pierwszy raz od wielu lat jedzenie przestało rządzić moją głową”.

2. Spowolnienie opróżniania żołądka

Pokarm pozostaje dłużej w żołądku.

Powoduje to:

dłuższe uczucie sytości,
mniejsze wahania glukozy,
ograniczenie ilości spożywanego jedzenia.

To właśnie ten mechanizm odpowiada za część działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

3. Wydzielanie insuliny

Semaglutyd zwiększa wydzielanie insuliny wyłącznie wtedy, gdy poziom glukozy jest podwyższony.

Dzięki temu ryzyko hipoglikemii jest niewielkie.

To ogromna przewaga nad starszymi lekami przeciwcukrzycowymi.

4. Hamowanie glukagonu

Glukagon zwiększa stężenie glukozy we krwi.

Semaglutyd ogranicza jego wydzielanie, co dodatkowo poprawia kontrolę glikemii.

5. Działanie przeciwzapalne

Coraz więcej danych wskazuje, że analogi GLP-1 wykazują działanie:

przeciwzapalne,
kardioprotekcyjne,
nefroprotekcyjne.

Korzyści wykraczają więc daleko poza samą utratę masy ciała.

Semaglutyd a utrata masy ciała

Przez wiele lat za sukces uznawano utratę 5–10% masy ciała.

Semaglutyd zmienił tę perspektywę.

W badaniach STEP średnia redukcja masy ciała wynosiła około:

15% masy wyjściowej.

Dla osoby ważącej 120 kg oznacza to około 18 kg.

W praktyce klinicznej część pacjentów osiąga jeszcze lepsze wyniki.

Wpływ na zdrowie metaboliczne

Poza redukcją masy ciała obserwuje się:

obniżenie HbA1c,
poprawę insulinooporności,
spadek ciśnienia tętniczego,
poprawę profilu lipidowego,
zmniejszenie stłuszczenia wątroby.

To właśnie dlatego wielu specjalistów uważa dziś otyłość za chorobę metaboliczną wymagającą leczenia biologicznego.

Semaglutyd a mózg

Jednym z najbardziej fascynujących obszarów badań jest wpływ GLP-1 na mózg.

Obserwuje się:

poprawę kontroli impulsów,
zmniejszenie zachowań kompulsywnych,
ograniczenie uzależniającego charakteru jedzenia.

Badania analizują również potencjalne zastosowanie analogów GLP-1 w:

uzależnieniach,
chorobie Alzheimera,
Parkinsonie.

Działania niepożądane

Najczęściej występują:

nudności,
wymioty,
zaparcia,
biegunki,
odbijania,
uczucie pełności.

Najczęściej pojawiają się podczas zwiększania dawki.

Dlatego stosuje się stopniową titrację.

Tirzepatyd – dlaczego jest skuteczniejszy?

Pojawienie się tirzepatydu wywołało ogromne zainteresowanie.

Substancja działa nie tylko na receptor GLP-1.

Aktywuje również receptor GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide).

Semaglutyd

Działa na:

GLP-1

Tirzepatyd

Działa na:

GLP-1
GIP

Co daje aktywacja GIP?

Efekty obejmują:

większą poprawę wrażliwości insulinowej,
lepszą kontrolę glikemii,
większą utratę tkanki tłuszczowej.

W badaniach SURMOUNT redukcja masy ciała dochodziła do:

20–22%

To wynik wyraźnie lepszy od semaglutydu.

Semaglutyd vs Tirzepatyd

Cecha	Semaglutyd	Tirzepatyd
Receptory	GLP-1	GLP-1 + GIP
Utrata masy ciała	~15%	~20–22%
Kontrola glikemii	bardzo dobra	jeszcze lepsza
Doświadczenie kliniczne	ogromne	mniejsze
Dostępność	szeroka	rosnąca

Retatrutyd – następna generacja

Jeżeli semaglutyd był rewolucją, a tirzepatyd ewolucją, to retatrutyd może okazać się zmianą całego paradygmatu.

Retatrutyd działa na trzy receptory

GLP-1
GIP
Glukagon

Brzmi paradoksalnie.

Przecież glukagon zwiększa glikemię.

Jednak odpowiednio kontrolowana aktywacja receptora glukagonowego powoduje:

wzrost wydatku energetycznego,
nasilenie spalania tłuszczu,
zwiększenie termogenezy.

Wyniki badań retatrutydu

W badaniach fazy II obserwowano:

24–26% redukcji masy ciała.

To poziom zbliżający się do skuteczności chirurgii bariatrycznej.

Porównanie trzech generacji

Lek	Receptory
Semaglutyd	GLP-1
Tirzepatyd	GLP-1 + GIP
Retatrutyd	GLP-1 + GIP + Glukagon

Można powiedzieć, że każda kolejna generacja dodaje kolejny mechanizm wpływający na metabolizm.

Inne analogi GLP-1

Liraglutyd

Poprzednik semaglutydu.

Wymaga codziennych iniekcji.

Skuteczność:

około 6–8% redukcji masy ciała.

Dulaglutyd

Silnie ukierunkowany na leczenie cukrzycy.

Wpływ na masę ciała jest mniejszy niż w przypadku semaglutydu.

Eksenatyd

Jeden z pierwszych agonistów GLP-1.

Dziś stosowany znacznie rzadziej.

Cagrilintyd

Nie jest analogiem GLP-1.

Jest analogiem amyliny.

Połączenie:

semaglutyd + cagrilintyd

należy do najbardziej obiecujących strategii terapeutycznych.

Czy semaglutyd będzie nadal potrzebny?

To bardzo ciekawe pytanie.

Z jednej strony tirzepatyd i retatrutyd są skuteczniejsze.

Z drugiej strony semaglutyd posiada:

ogromną bazę danych,
wieloletnie doświadczenie kliniczne,
dobrze poznany profil bezpieczeństwa.

W medycynie nie zawsze wygrywa lek najsilniejszy.

Często wygrywa lek najlepiej poznany.

Perspektywy przyszłości

Najbliższe lata prawdopodobnie przyniosą:

agonistów wieloreceptorowych,
terapie łączone,
personalizację leczenia,
dobór leków na podstawie fenotypu metabolicznego.

Możliwe, że za dekadę otyłość będzie leczona podobnie jak dziś nadciśnienie – poprzez indywidualnie dobrane kombinacje terapii.

Semaglutyd jest fascynującym przykładem tego, jak medycyna zaczyna przechodzić od walki z objawami do wpływania na mechanizmy biologiczne leżące u podstaw choroby. To nie jest już tylko lek na cukrzycę ani preparat wspomagający redukcję masy ciała. To narzędzie pozwalające wpływać na apetyt, metabolizm, gospodarkę energetyczną i zachowania związane z jedzeniem.

Patrząc na rozwój semaglutydu, tirzepatydu i retatrutydu, można odnieść wrażenie, że obserwujemy narodziny nowej gałęzi medycyny – świadomego sterowania biologią. A to przecież dokładnie ten kierunek, który od początku przyświeca idei Laborium:

„Peptydy. Regeneracja. Świadome sterowanie biologią.”