1. Identyfikacja substancji
- Nazwa: FOXO4-DRI
- Rozwinięcie: Forkhead box O4 – D-Retro-Inverso peptide
- Typ: syntetyczny peptyd badawczy
- Klasa funkcjonalna: eksperymentalny peptyd senolityczny
- Status regulacyjny: brak rejestracji EMA/FDA; wyłącznie zastosowania badawcze
FOXO4-DRI został zaprojektowany jako peptyd zdolny do selektywnej eliminacji komórek starzejących się (senescent cells) poprzez zakłócenie interakcji białek FOXO4 i p53.
2. Sekwencja aminokwasowa
FOXO4-DRI zawiera:
- fragment domeny wiążącej p53 z białka FOXO4
- element penetracyjny (cell-penetrating peptide)
- konstrukcję D-retro-inverso (DRI) – odwróconą sekwencję z D-aminokwasów zwiększającą stabilność enzymatyczną
Najczęściej cytowana forma badawcza (wersja uproszczona):
Ac-rcrrhqgphqplpplpplpplpplpplpplp-NH₂
(Uwaga: zapis ma charakter orientacyjny; dokładna konfiguracja obejmuje wyłącznie D-aminokwasy w konstrukcji DRI.)
- Długość: ok. 31–34 aminokwasów (zależnie od wariantu)
- Struktura: liniowy peptyd D-retro-inverso
- Modyfikacje: acetylacja N-końca, amidacja C-końca
3. Wzór sumaryczny i masa
Dokładny wzór zależy od wariantu i długości konstruktu. Dla najczęściej stosowanej wersji badawczej:
- Przybliżony wzór sumaryczny: ~ C₁₆₀–C₁₈₀H₂₅₀–H₂₉₀N₄₀–N₅₀O₄₀–O₅₀
- Masa molowa (średnia): ~ 3500–3800 g/mol
- Masa monoisotopowa: ~ 3,6 kDa
Wartości mogą różnić się w zależności od producenta i modyfikacji chemicznych.
4. Numery w systemach chemicznych
CAS: 2460055-10-9
PubChem CID: 167312269
5. Charakterystyka fizykochemiczna
- Postać: biały proszek liofilizowany
- Rozpuszczalność: dobra w wodzie
- Stabilność: wysoka względem proteolizy (D-aminokwasy)
- Ładunek netto: dodatni (zależny od sekwencji)
- Odporność enzymatyczna: zwiększona względem peptydów L
Zastosowanie konstrukcji D-retro-inverso zwiększa stabilność in vivo i oporność na degradację.
6. Mechanizm działania
6.1 Rola FOXO4 w komórkach senescentnych
- FOXO4 lokalizuje się w jądrze komórek starzejących się
- Wiąże białko p53
- Kompleks FOXO4-p53 zapobiega translokacji p53 do mitochondriów
- Utrzymuje komórkę w stanie senescencji zamiast apoptozy
6.2 Działanie FOXO4-DRI
- Peptyd konkuruje z natywnym FOXO4 o wiązanie z p53
- Rozrywa kompleks FOXO4-p53
- Umożliwia translokację p53 do mitochondriów
- Indukuje apoptozę komórek senescentnych
Mechanizm ten klasyfikuje FOXO4-DRI jako potencjalny czynnik senolityczny.
6.3 Selektywność
W modelach mysich wykazano:
- selektywną eliminację komórek starzejących się
- poprawę parametrów funkcjonalnych u zwierząt starzejących się
Nie wykazano pełnej charakterystyki bezpieczeństwa u ludzi.
7. Zastosowania badawcze
- badania nad starzeniem komórkowym
- modele chorób związanych z wiekiem
- włóknienie i uszkodzenia narządowe
- badania nad miażdżycą
Brak badań klinicznych fazy III.
8. Bezpieczeństwo
- Brak zatwierdzonych wskazań klinicznych
- Brak długoterminowych danych bezpieczeństwa
- Potencjalne ryzyko nadmiernej indukcji apoptozy
Stosowanie ograniczone do badań przedklinicznych.
Podsumowanie techniczne
FOXO4-DRI to syntetyczny peptyd D-retro-inverso o masie około 3,5–3,8 kDa, zaprojektowany do zaburzania interakcji FOXO4-p53 w komórkach senescentnych. Mechanizm działania polega na indukcji apoptozy poprzez uwolnienie p53 z kompleksu jądrowego. Substancja pozostaje narzędziem badawczym w biologii starzenia i nie posiada rejestracji klinicznej.
Źródła
- Baar MP et al. Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell. 2017;169(1):132-147.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.031 - López-Otín C et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039 - Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020.
https://doi.org/10.1111/joim.13141 - UniProt – FOXO4 (human)
https://www.uniprot.org/uniprot/Q12778
Laboria 
Dodaj komentarz